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移植幹細胞,最終能生長出功能齊全的肺髒?

每年的11月20是全球的“世界慢性阻塞性肺病日”,世界衛生組織提示這是一種會逐步威脅生命的肺部疾病,具有高病死率、高負擔等特點。這些年,因國內廣泛的煙草煙霧接觸、室外空氣汙染等,導致此疾病的患病率逐年提高,並有年輕化的趨勢。因慢性阻塞性肺病進展緩慢,同時大多數普通人缺乏對此疾病的了解,因此往往發現時,已經是疾病的終末期。對於終末期的患者,除了傳統的藥物介入治療,近年來,肺移植手術也逐漸成為治療的重要手段。
 
 
然而,需要肺移植的病人數量遠遠高於器官捐獻者的數量,因此很多的患者由於供體器官的短缺而得不到有效的治療最終死亡。然而隨著醫療技術的發展,未來這類疾病的治療將有更多的選擇。幹細胞因其具有的多向分化潛能,得到諸多研究者的重視。
 
在早期的研究中,研究者都隻是將幹細胞在特定培養條件下誘導成某種細胞,或者在合成的生物支架材料上混合幹細胞,進行某些疾病的治療,部分治療方式已在臨床上已經取得了一定的治療效果,然而目前尚無法用於器官移植的治療。近年來,結合3D培養,利用胚胎幹細胞或間充質幹細胞形成的類器官,已廣泛用於多種疾病如發育障礙、退行性疾病、癌症等的研究,但是目前的類器官也無法用於組織或器官的移植。
 
在最新的一項研究中,來自美國哥倫比亞大學的研究人員成功在小鼠胚胎中移植幹細胞,最終生長出功能齊全的肺髒。相關研究結果發表在頂級雜誌Nature Medicine上。
 
研究人員首先在小鼠的內胚層通過基因敲除構建了一種特殊的環境,基因敲除阻止了受體小鼠囊胚形成肺髒。接下來,研究人員將經過一定濃度2-丙基戊酸和白血病抑製因子處理過的供體的多潛能幹細胞植入到基因敲除小鼠囊胚中,經過2-丙基戊酸和白血病抑製因子處理過的幹細胞高表達階段特異性胚胎抗原1(Ssea1)。通過這種方法產生了一個“嵌合”的囊胚,它是供體細胞和宿主細胞的混合體,移植的供體多潛能幹細胞利用受體囊胚組織微環境的信號分子,並在與宿主胚胎幹細胞競爭胚胎中存在的促進生長的分子中勝出,從而形成具有完整功能的肺髒。“嵌合”囊胚在受體母鼠子宮內健康發育,出生後肺髒功能健全,“嵌合”幼鼠也順利生長到成年。
 
 
圖釋:在野生型小鼠體內移植多能幹細胞,移植的幹細胞在與受體胚胎幹細胞競爭中失敗,最終受體胚胎幹細胞發育成完整的肺髒;當敲除Ctnnb1基因後,向供體小鼠體內移植多能幹細胞,利用微環境中的生長條件,供體多功能幹細胞成功發育成完整肺髒。
 
同時,這些多潛能幹細胞是在小鼠囊胚期免疫係統尚未發育時就已經植入,因此這種肺部“嵌合”的小鼠,沒有對供體幹細胞發育的肺髒產生免疫排斥反應。通過多種方法如組織染色、流式染色等也證明形成的肺髒組織與正常小鼠的肺部組織結構一致。
 
進化基因組學的研究顯示,從兩棲類、爬行類到哺乳動物中齧齒目的小鼠再到靈長目的人類,肺髒發育的很多遺傳信息都是保守的,因此,未來將在大型物種內和物種間進行器官的培育與移植的測試。將來的某一天,或許可以利用人源的幹細胞,在動物身上生長出人類的大型器官進而移植治療人類的某些疾病。
 
參考資料:
1.Munemasa Mori et al. Generation of functional lungs via conditional blastocystcomplementation using pluripotent stem cells. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0635-8.
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